В прошлом году в мире заболело РМЖ более миллиона женщин и умерло более 400 тысяч.¹ Так заболеваемость РМЖ в США в 2002 году составила 276 000  женщин (217 000 инвазивных раков, 59 000 раков in situ).²  В России эти цифры скромнее, за 2002 год было выявлено 45 857 новых случаев РМЖ, однако, ориентируясь на предыдущие данные, чуть менее половины из них умрет от болезни в течение первых 5 лет после ее обнаружения.³

Пути решения этих проблем в настоящее время заключаются в создании программ скрининга и первичной профилактики рака молочной железы. Главными кандидатами на повышенное внимание со стороны специалистов, занимающихся этими проблемами, являются женщины в возрасте от 40 до 60 лет, т.е. в возрасте, в котором риск заболеть раком молочной железы наиболее высок.

Понятие тотального скрининга, т.е. когда маммографическому исследованию могут быть подвергнуты все женщины, достигшие возраста 40 лет, не выдерживает критики с точки зрения экономической эффективности и организации. С учетом наших условий и возможностей скрининг может быть эффективным с учетом адекватного формирования групп риска.

По данным Американского общества исследования рака РМЖ  заболевает каждая восьмая женщина, проживающая в США с учетом того, что продолжительность жизни составит 110 лет.⁴  Но в связи с тем, что средняя продолжительность жизни меньше и риск является гетерогенным в популяции, оценка риска для разработки превентивных стратегий должна быть более индивидуальной.

            Основными факторами риска заболеть РМЖ являются наличие позитивного семейного анамнеза, репродуктивные факторы, такие как раннее менархе и поздняя менопауза, поздние первые роды или отсутствие детей, далее факторы образа жизни - ожирение, отсутствие регулярных физических упражнений, употребление в пищу высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров и алкоголя и наконец, наличие пролиферативных доброкачественных процессов в паренхиме молочных желез. ⁵

 Семейный анамнез, содержащий сведения о наличии ближайших родственников, у которых имелся РМЖ,  является одним из существенных факторов риска и, несмотря на то, что в настоящее время доказано наличие предрасполагающего влияния лишь у четырех генов (BRCA1, BRCA2, TP53 , CHECK2), что составляет лишь 5-10% от всех случаев РМЖ, поиск новых генетических факторов продолжается.

Раннее менархе и поздняя менопауза в сочетании с отсутствием родов означают большее количество менструальных циклов, в процессе которых ткань молочной железы, содержащая разное количество рецепторов к стероидным гормонам, подвергается их воздействию, что приводит к включению и развитию патологических процессов, приводящих в итоге к развитию РМЖ.

Отсутствие регулярных физических упражнений в постменопаузе приводит к ожирению, а адипоциты являются естественным депо эстрогенов, которые вырабатываются другими тканями даже при отсутствии функции яичников или яичников вообще.

Наконец, фактор повышенной плотности ткани при маммографии, не позволяющий уверенно интерпретировать изменения в молочных железах, помещает женщину в группу повышенного риска.

Все эти факторы, кроме генетических определяют РМЖ как гормонозависимую патологию, и в 75% это подтверждается исследованием экспрессии рецепторов к гормонам и ответом у больных с высоким уровнем экспрессии на гормонотерапию.

Несмотря на то, что фиброзно-кистозная мастопатия не является предраковым заболеванием, многие специалисты определяют эту патологию  как фоновую, требующую повышенного внимания, особенно при ее пролиферативных формах. Необходимо отметить уровень повышения риска при различных формах фиброзно-кистозной мастопатии. Так при непролиферативных формах, которые составляют 70% из всех форм мастопатии, не отмечается повышение риска РМЖ, тогда как при наличии пролиферации этот риск повышается в 1,3 раза, при наличии пролиферации с атипией в 4,3 раза а при наличии атипии и РМЖ в семейном анамнезе в 11 раз.

            Тактика в отношении женщин с повышенным риском развития рака молочной железы заключается в обязательном маммографическом скрининге, причем в группах с выявленной генетической предрасположенностью в виде мутации генов BRCA1 и 2 дополнение маммографии магнитно-резонансной томографией повышает чувствительность скрининга. ⁶

  Пациентам с повышением риска по расчету модели Гейла более 1,7% в течение 5 лет рекомендовано участие в исследованиях возможности химиопрофилактики  РМЖ.

В настоящее время нет ясности по поводу эффективности химиопрофилактики в группах повышенного риска. Самый популярный агент при лечении гормонозависимого рака молочной железы – тамоксифен получил долю признания в профилактике развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе с повышенным риском. Наиболее известное исследование IBIS-1  ⁷ включало женщин из которых 3573 получало тамоксифен 20 мг/день, а 3566 - плацебо. При оценке результатов за период на 1000 женщин предотвратить смерть от РМЖ удалось у 78 женщин. В то же время была отмечена 1 дополнительная смерть от тромбоэмболии и одна от рака эндометрия. Повышение числа тромбоэмболий и риска рака эндометрия – известные побочные эффекты тамоксифена, которые не являются серьезным препятствием для использования его у больных раком молочной железы, но вызывают сомнения при применении его в качестве химиопрофилактики РМЖ.

Другое исследование Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) c более низкими дозами тамоксифена также подтвердили эти результаты.     

Исследование другого селективного модулятора рецепторов к эстрогену (SERM) (исследование MORE) препарата ралоксифен также показало эффективность его использования в предотвращении рака молочной железы.

В общем, по результатам этих трех исследований РМЖ можно снизить в группе повышенного риска на 32-74% при применении SERM.

В настоящее время проводится исследование по сравнению эффективности предотвращения развития РМЖ и частоты развития побочных эффектов тамоксифена и ралоксифена (исследование STAR). Победитель будет сравниваться с наиболее эффективным препаратом в группе ингибиторов ароматазы, которые блокируют ароматизацию стероидных гормонов, предотвращая их превращение в эстроген.

Эффективность ингибиторов ароматазы в предотвращении контралатерального рака молочной железы у рецепторо-позитивных больных РМЖ показали два больших исследования ATAC (анастрозол) и BIG 1-98 (летрозол). При сравнении с тамоксифеном эти препараты показали даже большую эффективность в предотвращении развития РМЖ в постменопаузе. Однако выявленный более высокий риск развития остеопороза и переломов, связанных  с ним, делают необходимым ожидание завершения этих исследований с целью оценки побочных эффектов.⁸

Таким образом, стратегия предотвращения гормонозависимого рака молочной железы существует.

Какие тенденции существуют для предотвращения рецепторонегативного РМЖ и РМЖ вне зависимости от гормонального статуса? Речь идет о необходимости поиска агентов, способных препятствовать развитию обоих типов РМЖ.

К сожалению, эти исследования находятся в начальной стадии.

В первую очередь, это ингибитор циклооксигеназы 2 (COX-2) – целекоксиб. Идея его использования в качестве профилактики РМЖ основана на следующих фактах: первое – женщины, регулярно принимающие НСПВП в меньшей степени подвержены риску развития РМЖ ⁹, второе – присутствует экспрессия COX-2 в нормальном эпителии ткани молочной железы и клетках протокового рака in situ (DCIS)¹⁰, наконец, целекоксиб в эксперименте подавляет эстроген-позитивные и эстроген-негативные опухоли у мышей.¹¹

В процессе второй фазы исследования этих эффектов целекоксиба, в которое включено 110 пременопаузальных женщин старше 35 лет и повышенным риском РМЖ, будет произведена оценка влияния целекоксиба на экспрессию СОХ-2, пролиферацию эпителия молочной железы (Ki-67), некоторые другие маркеры, информация о которых будет получена в результате исследования пунктата и материала лаважа протоков. Также целью исследования будет влияние целекоксиба на маммографическую плотность ткани молочных желез.⁸

Следующий интересный агент  - фенретинид, синтетический аналог витамина А, являющийся индуктором апоптоза, был успешно тестирован группой исследователей из Европейского института онкологии в Милане.

В исследование были включены чуть менее 3000 женщин, имевших инвазивный РМЖ 1 стадии или DCIS. Они были рандомизированы на две равных группы, одни получали фенретинид 200 мг/день в течение 5 лет, другие лечения не получали. Оценивался эффект предотвращения развития второго РМЖ в течение 7 лет после рандомизации. Несмотря на то, что статистически значимого влияния на предотвращение РМЖ в обеих группах не было отмечено, тем не менее, существенное  снижение развития повторного РМЖ было обнаружено в группе женщин в пременопаузе.¹² 

Еще два новых препарата – бексаротен (селективный агонист ретиноид Х-рецепторов) и лапатиниб (ингибитор киназ EGFR (эпидермального фактора роста) и HER2\neu (трансмембранного белка, отвечающего за крайне плохой прогноз РМЖ) находятся в процессе второй фазы исследований. Возможно в будущем, эти препараты займут место в схемах химиопрофилактики РМЖ у женщин с высоким риском.

При этом изобилии различных направлений в предотвращении РМЖ мы не можем гарантировать, во-первых, достаточную эффективность выбранных стратегий, во-вторых, сфокусировавшись на так называемой группе риска, должны ли мы оставить без внимания самую многочисленную группу женщин, формально входящих  в группу низкого риска развития рака молочной железы, у определенной части которых, рак молочной железы, тем не менее,  возникнет в связи с тем, что далеко не все факторы риска нам известны? Достаточно лишь пассивного скрининга для этой группы пациентов? Большинство специалистов склоняется к мнению, что активная профилактика в отношении этой группы должна развиваться.

Несмотря на отсутствие данных о прямой связи различных доброкачественных процессов в молочных железах, объединяемых общим названием – мастопатия и РМЖ,  возможно именно наличие симптомов мастопатии может служить критерием отбора пациентов на активное наблюдение и профилактику, хотя бы потому, что эта многочисленная группа женского населения, активно обращающаяся к специалистам, позволяя выявлять наиболее ранние стадии РМЖ.

Наличие или отсутствие мастопатии у женщин в пери- и постменопаузе является предметом дискуссии в связи с выраженными инволютивными процессами в ткани молочных желез в этом возрасте. Тем не менее, большинство женщин, которые испытывали дискомфорт, связанный с наличием мастопатии при наличии регулярного менструального цикла продолжают испытывать те же  симптомы и после наступления искусственной или естественной менопаузы в течение 5 лет и более. Маммографическое исследование часто выявляет в возрасте от 40 до 55 лет изменения, соответствующие фиброзно-кистозной мастопатии. Популярность использования заместительной гормонотерапии (ЗГТ) приводит к повышению риска развития РМЖ в этой группе, а в результате более длительного гормонального воздействия на ткань молочных желез у этих пациентов имеются и клинические и маммографические признаки ФКБ.

Таким образом, пациентки с отсутствием менструального цикла не должны входить в группу вторичной профилактики (т.е. только наблюдения), а должны продолжать получать лечение мастопатии с надеждой снижения риска заболеть раком молочной железы.

Современные подходы к лечению мастопатии разнообразны  в связи с чрезвычайно разнообразными клиническими, рентгенологическими и морфологическими изменениями, объединяющимися в группу фиброзно-кистозная мастопатия. Для группы женщин в пери- и постменопаузе более характерны фиброзные изменения ткани, жировая инволюция, реже кистозные изменения, и почти никогда железистая гиперплазия и аденоз.

Основной интерес сконцентрирован на селен-содержащих комплексах, которые в эксперименте, кроме антиоксидантного, оказывали также  ингибицию  α-рецепторов к эстрогену путем даунрегуляции генной экспрессии этого типа рецепторов, что сходно с действием SERM (тамоксифен и др.) и имеет значение в профилактике гормонозависимого рака молочной железы.¹³
Исследования молекулярного механизма действия селена показали неожиданные результаты. Селен блокирует опухолевые клетки в фазе клеточного цикла G1 ингибируя экспрессию генов циклина А, циклина D1, CDC25A, CDK4, PCNA и Е2F и индуцируя экспрессию  P19, P21, P53, GST, SOD, NQO1, GADD153 и конечно каспазы. В дополнение к этому селен вызывает даунрегуляцию таких генов как OPN, которые в основном отвечают за процесс метастазирования. ¹⁴

Таким образом, использование селен-содержащих препаратов при лечении мастопатии является безопасным и оправданным с патогенетической точки зрения.¹⁵

Нами было проведено предварительное исследование эффективности препарата Селмевит при лечении мастопатии у 20 женщин в пери- и постменопаузе в возрасте от 42 до 54 лет с наличием риска развития рака молочной железы за 5 лет менее 1,7% согласно расчету по модели Гейла после сбора анамнеза, клинического осмотра и маммографического исследования.

У 12 была менопауза (у пяти после гистерэктомий) в сроках от 3-х лет до 6 мес. У 8 состояние менструального цикла было оценено как перименопауза (2 задержки менструации на срок более 2-х месяцев за последний год).

У трех женщин в анамнезе не было родов, у остальных от одних до двух родов.

Из сопутствующей патологии преобладала гинекологическая (у семи – миомы матки, трое были прооперированы, у четырех эндометриоз, у двух эрозия шейки матки). У одной пациентки была выполнена тиреоидэктомия по поводу узлового зоба. Еще одна пациентка страдала ожирением и варикозной болезнью вен нижних конечностей.

Основными мастопатии, которые составляли основные жалобы пациенток,  были жалобы на боли в молочных железах – 100%, периодическое нагрубание и отек молочных желез – 75%, у 40% имелись болезненные уплотнения (кисты, подтвержденные на УЗИ в 10%), в одном случае – узловая мастопатия (при биопсии – ФКБ без пролиферации), выделения из сосков в 10% (в одном случае молозивного характера, в другом  - цитологически подтвержденная ФКБ без пролиферации).

После согласия пациентки принять участие в исследовании, заполнялась специальная форма, куда заносились данные пациентки, ее анамнеза, характера жалоб, результатов осмотра и данных инструментальных методов обследования.

Пациенткам назначался витаминно-минеральный комплекс, содержащий селен – Селмевит в дозе одна таблетка два раза в сутки (суточная доза 50 мкг селенита натрия) в течение 3-х месяцев.

После окончания приема препарата, пациенты были приглашены на беседу и осмотр, где оценивались результаты лечения.

В результате лечения в течение 3-х месяцев у 85% пациентов отмечено исчезновение или уменьшение симптомов мастопатии, а также у  70 % улучшение общего самочувствия и у 35 % - снижение частоты сезонных вирусных инфекций. При этом специально вопросы, уточняющие дополнительные эффекты лечения не задавались во время контрольной консультации. У двух пациенток было отмечено исчезновение приливов и других климактерических симптомов. Каких либо существенных побочных эффектов, связанных с лечением Селмевитом, отмечено не было. Более половины пациенток изъявили желание продолжить прием Селмевита в будущем.

Переходя к обсуждению полученных данных необходимо отметить, что несмотря на небольшое количество пациенток, включенных в исследование, такой выраженный положительный эффект, полученный в результате использования селен-содержащего комплекса трудно оставить без внимания. Без сомнения, исследования свойств селена, связанных возможностью использования его в химиопрофилактике рака молочной железы – дело обозримого будущего, но сегодня с уверенностью можно отметить его необходимость в комплексном лечении мастопатии.

Другие возможности использования описанных свойств селен-содержащих витаминно-минеральных комплексов – это сочетание его с препаратами, использующимися в химиопрофилактике с возможностью потенцирования эффекта в результате синергического действия нескольких агентов, а также снижения степени выраженности побочных эффектов основного агента.

Перспективы применения селен-содержащих комплексов в лечении мастопатии в пери- и постменопаузе заключаются в недостаточной эффективности и нежелании использовать в качестве средства лечения гормональные препараты, что обусловлено повышенной настороженностью в связи с повышенным риском РМЖ при использовании ЗГТ.

Более позитивное отношение женщин к витаминно-минеральным комплексам и селену в совокупности с выполнением основной задачи – активное наблюдение за состоянием молочных желез пациенток с целью выявления предопухолевой и опухолевой патологии ранней стадии – делает этот подход рациональным и перспективным.

Cписок литературы